Com o objetivo de analisar a relação entre os sistemas nervoso e imunológico, um grupo coordenado por cientistas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) investigou como a privação de sono impacta as respostas imunológicas em três situações distintas: na asma alérgica, na malária e na imunoterapia contra tumores. Para isso, os pesquisadores induziram em camundongos distúrbios na fase REM do sono (sigla em inglês para Rapid Eye Movement), a mais importante para o descanso e o equilíbrio do organismo.

Em uma das pesquisas, o grupo avaliou se o estresse causado pela privação de sono poderia interferir na imunidade natural durante o processo de desenvolvimento da malária. No outro estudo, procurou-se saber o impacto em um tratamento para câncer, utilizando um imunoterápico desenvolvido por uma empresa japonesa. No terceiro, o objetivo foi entender se o estresse pioraria uma doença inflamatória preexistente, no caso, a asma.

“Nosso objetivo com esse conjunto de pesquisas é melhorar a compreensão da relação bidirecional entre os sistemas nervoso e imunológico, contribuindo para o desenvolvimento de novas formas de intervenção em doenças inflamatórias, imunoterapia, imunoprofilaxia e no tratamento de transtornos neurológicos”, disse Alexandre Keller, da Unifesp.

Keller e Daniela Santoro Rosa, ambos professores do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da instituição, coordenaram as pesquisas que desenvolveram em parceria com a professora Monica Levy Andersen, do Departamento de Psicobiologia da universidade. Os estudos foram financiados pela FAPESP por meio de quatro Auxílios à Pesquisa (2012/04692-1; 2014/15061-8; 2017/17471-7 e 2019/11490-5).

Imunovigilância contra tumores

Vários trabalhos científicos já descreveram que a resposta de estresse prejudica a imunovigilância contra tumores, porém, pouco se sabe sobre sua influência sobre a atividade dos linfócitos NKT (sigla em inglês para natural killer T cells, ou células T assassinas naturais). Essas células influenciam uma série de respostas imunológicas, incluindo a imunovigilância, e por isso são de interesse para quem busca desenvolver tratamentos contra diversos tipos de câncer.

Os pesquisadores utilizaram um modelo de metástase pulmonar experimental para determinar o impacto da privação de sono sobre a imunoterapia com alfa-galactosilceramida, um glicolipídeo empregado em estudos clínicos (fora do Brasil) contra diversos tipos de cânceres. “Os animais foram inoculados com células de melanoma capazes de expressar esse glicolipídeo em sua superfície, sendo em seguida expostos à privação de sono”, disse Keller.

“Até agora, a eficiência dessa abordagem tem se mostrado excelente em camundongos, mas está abaixo do esperado em humanos e não se sabe os motivos”, disse o pesquisador. Um dos pontos de investigação sobre o que pode causar o problema é o efeito do estresse. No caso, os pesquisadores avaliaram, de forma inédita, o impacto do distúrbio de sono na eficácia do imunoterápico.

Segundo Keller, mesmo com o aumento de corticosterona (o hormônio do estresse em animais, equivalente ao cortisol em humanos), a resposta induzida pela alfa-galactosilceramida foi capaz de controlar o desenvolvimento tumoral. “Nosso trabalho mostra que essas células, nesse modelo, não são afetadas pelo estresse, ou seja, em teoria, elas continuam sendo um alvo interessante para imunoterapia, mesmo durante episódios de estresse”, disse. Os resultados foram publicados no periódico Brain, Behavior, and Immunity.

Defesa contra patógenos

Outra circunstância que os pesquisadores queriam estudar era o impacto do distúrbio de sono na resposta natural do organismo contra um patógeno. No caso, eles analisaram protozoários do gênero Plasmodium causadores da malária e transmitidos por meio da picada de fêmeas do mosquito Anopheles. “Mostramos que haverá diminuição da eficácia da resposta de anticorpo se o distúrbio de sono ocorrer a partir de um determinado ponto do processo de desenvolvimento da resposta natural contra o patógeno”, disse Keller.

Utilizando um modelo de malária murina, em que a produção de anticorpos tem papel crítico na sobrevivência do hospedeiro, observaram a resposta imune se desenvolver em uma curva de tempo conhecida como janela imunológica. A privação de sono foi imposta ao modelo em diferentes períodos. Antes ou logo após a infecção, não afetou a resistência do hospedeiro ao parasita. Quando a privação ocorreu três dias após a infecção, os animais sucumbiram.

O ponto crítico do processo, segundo os pesquisadores, se dá no início da montagem da resposta imune adaptativa. Nessa fase, o linfócito T atua junto com o linfócito B para montar a resposta ao patógeno, ou seja, estimular a produção do anticorpo e trazer a imunidade.

“Conseguimos observar que, se você houver um episódio de estresse durante a fase de diferenciação do linfócito T, processo que vai levar à ativação do linfócito B e à produção de anticorpos, haverá uma diminuição da eficiência da resposta, e com isso o organismo fica mais suscetível à infecção”, disse Keller.

O artigo Sleep Disturbance during Infection Compromises Tfh Differentiation and Impacts Host Immunity, que descreve a pesquisa e seus resultados, foi publicado na iScience.